De joven, fue peregrino en Egipto y Palestina, y al regresar fue elegido obispo de Myra (actual Turquía) por aclamación y de pura casualidad: el clero había establecido que tendría ese cargo el primer sacerdote en ingresar en la iglesia. Y el primero fue Nicolás.

Durante la persecución ordenada por el emperador Diocleciano fue encarcelado y torturado. Luego de que Constantino aprobara el cristianismo en el Imperio, recuperó su libertad. Como obispo de Myra, habría impedido que los arrianos entraran a la ciudad para imponer su herejía.

Murió el 6 de diciembre del año 345 o 352. Mientras en Oriente lo conocen como Nicolás de Myra, en Occidente es Nicolás de Bari. Esto se debe a que cuando Turquía fue invadida por los mahometanos, hacia 1087, un grupo de católicos llevó sus reliquias a la ciudad de Bari, en la Península itálica. Allí, la intercesión del santo obró muchos milagros. Incluso hoy, de sus reliquias surge una sustancia aceitosa que tendría poderes medicinales.

Su veneración es muy antigua. En el siglo VI, el emperador Justiniano I le dedicó una iglesia en Constantinopla. Además, su nombre aparece en una liturgia atribuida a Crisóstomo.